Introdução à Doença Meningocócica

UNIVERSIDADE FEDERAL DO SUL DA BAHIA

MICROBIOLOGIA: NOÇÕES BÁSICAS - 2019/2

DOCENTE: Marcelo Ehlers Loureiro

DISCENTE: Yago Soares Fonseca

Bactéria Diplococo

Os Diplococos ou Diplococcus se apresentam como duas células associadas geralmente esféricas. Como apresentado na figura abaixo:

Figura 1. Bactéria Diplococo
Fonte: Microbewiki

Uma importante espécie de diplococo é a Neisseria meningitidis que é uma bactéria aeróbica, diplococóide, gram-negativa, circundada por membrana externa composta por lipídios, proteínas (OMP) e lipooligossacarídeos (LOS), geralmente encontrada na nasofaringe de seres humanos (VAN DEUREN et al., 2000).

São de grande importância clínica pois causam meningite meningocócica, uma grave inflamação das membranas que envolvem o cérebro. Frequentemente são encontradas em membranas mucosas humanas.

Introdução à Doença Meningocócica

A doença meningocócica é uma doença contagiosa causada por bactérias gram-negativas. O principal agente etiológico bacteriano de meningite no Brasil é a Neisseria meningitidis ou menigococo (ROSENSTEIN et al., 2001; ROCHA; COSTA; SILVA, 2019). É considerada um problema de saúde pública devido, devido a sua alta incidência e alta taxa de letalidade, com capacidade de causar surtos e epidemias (STRELOW; VIDAL, 2013; APICELLA, 2015).

Figura 2. Neisseria miningitidis
Fonte: Microbewiki

Os meningococos podem ou não possuir cápsula de natureza polissacarídica, considerada um dos fatores de virulência importantes na invasão ao hospedeiro por inibir a atividade bactericida mediada por complemento (CAUGANT e MAIDEN, 2009). As Neisseria meningitidis não capsuladas são classificadas como não-grupáveis e podem ser encontradas em portadores assintomáticos em uma frequência de 10% a 35% na população e raramente causam meningite meningocócica (CAUGANT e MAIDEN, 2009; HARRISON et al., 2009; READ, 2014).

Os meningococos que possuem cápsula polissacarídica são vistos, de modo geral, como patogênicos. É considerado microrganismo exigente, devido ao seu crescimento especialmente em meio seletivo: ágar sangue ou ágar chocolate, na forma de colônias acinzentadas, de aspecto translúcido e forma convexa (FERNANDES, 2016). Apresenta uma membrana externa encapsulada, composta por polissacarídeos e proteínas capazes de causar grandes danos ao hospedeiro, uma vez que é resistente a fagocitose e lise celular realizada pelo sistema complemento. A partir da cápsula polissacarídica do meningococo é possível classificá-lo em sorogrupos (com base nas diferenças antigênicas na cápsula polissacarídica), sorotipos (com base nas proteínas de classe 2 e 3 da membrana externa (PorB OMP)), sorossubtipos (nas proteínas de classe 1 da membrana externa (PorA OMP)) e o imunotipo pelos agrupamentos de LOS (CAUGANT, 1998).

São classificados em 12 sorogrupos sendo A, B, C, X, Y e W os sorogrupos mais patogênicos, sugerindo a coexistência de mais fatores na determinação da doença (MAIDEN, 2008; BRICKS, 2002; BRASIL, 2017). Os Sorogrupos A, B e C causam 90% dos casos de meningite meningocócica, enquanto o grupo B é responsável por aproximadamente metade destes (FUSCO; BLAKE; 1998; PELTOLA, 1998).

As Neisseria meningitidis também podem ser genotipadas pelo o método de Multilocus Enzyme Electrophoresis (MLEE) que identifica linhagens virulentas, clones ou complexos clonais, denominados Electrophoretic Type (ET) (MAIDEN et al., 1998).

Embora a transferência horizontal de genes possa gerar diversidade e tornar o meningococo mais adaptativo, acredita-se que esse mecanismo esteja mais relacionado à conservação e à homogeneização do DNA (DAVIDSEN e TONJUM, 2006; MAIDEN, 2008).

Na sua forma mais grave, níveis elevados de bactérias no sangue chegam às meninges no cérebro e a níveis tão altos de citotoxicidade, induzem inflamação das meninges e progressão da doença. As pessoas mais susceptíveis a essa infecção são frequentemente imunocomprometidas, sofrendo de várias condições clínicas (traumatismo craniano e doenças associadas a imunossupressão tal como HIV). Outros adquirem a infecção através de gotículas, troca de fluidos e contato direto com o portador, com período de incubação de aproximadamente quatro dias, variando de dois a dez dias (BRASIL, 2017).

A maioria das pessoas possui imunidade adquirida à Neisséria meningitidis. As crianças adquirem imunidade através de anticorpos maternos. Portanto, as meningococemias são basicamente determinadas por baixa resistência imunológica do hospedeiro. A partir dos 6 meses de idade as crianças estão particularmente susceptíveis ao meningococo, porque a imunidade humoral cedida pela mãe se desvanece.

Patogenia

A Neisseria meningitidis inicia o seu processo infeccioso através da colonização da superfície das mucosas, intra ou sub epiteliais da nasofaringe e orofaringe e entra em contato com as células epiteliais (NASSIF, 1999). O meningococo adere a receptores específicos nas células não-ciliadas da nasofaringe e internalizam-se em vacúolos fagocíticos. Por serem bactérias encapsuladas, são mais resistentes ao processo de fagocitose e se acumulam em vacúolos fagocíticos das células epiteliais nasofaríngeas que são liberadas nos espaços intercelulares (FERREIRÓS; GÓMEZ; CRIADO, 1998).

Figura 3: Fisiologia da meningite bacteriana

Fonte: Microbewiki

Após a colonização da nasofaringe, os filamentos de pili emanam da superfície bacteriana e são considerados os principais meios de adesão do meningococo, eles interagem com receptores das células da mucosa e com um cofator proteico da membrana CD46 e dão início à endocitose para invadir o sistema circulatório (NASSIF, 1999). Na corrente sanguínea, as bactérias proliferam e se adaptam ao ambiente hospedeiro. As respostas clínicas à infecção variam desde uma forma benigna até formas fatais extremas (meningococemia) (FERREIRÓS; GÓMEZ; CRIADO, 1998). O sucesso dessa invasão dependerá da resposta imunitária do hospedeiro, do potencial de disseminação e virulência da bactéria (BRASIL, 2017).

O fator de virulência que facilita a sobrevivência da Neisseria meningitidis na corrente sanguínea é a sua cápsula polissacarídica que a protege contra a lise da bactéria pelo complemento e da fagocitose pelos neutrófilos, células de Kupffer e macrófagos do baço (NASSIF, 1999).

O meningococo, durante a multiplicação e lise, pode liberar endotoxinas, as quais podem induzir a produção exacerbada e a liberação de mediadores, como TNF e citocinas pró-inflamatórias, levando o hospedeiro ao choque séptico (VAN DEUREN et al., 2000).

A passagem da Neisseria meningitidis pela barreira hematoencefálica não é bem compreendida, mas acredita-se que se dê pela via plexo coróide pelos capilares das meninges. O meningococo, uma vez no espaço subaracnóide, multiplica-se rapidamente, ocorre um influxo de neutrófilos e seus subprodutos contribuem para o surgimento de manifestações clínicas de meningite (NASSIF, 1999; VAN DEUREN et al., 2000). O período de incubação da doença meningocócica varia de dois a cinco dias, e frequentemente, o início das manifestações no hospedeiro é súbito, atingindo seu auge em 24 horas (FOCACCIA, 2015).

Aspectos Clínicos

Ao entrar na corrente sanguínea, o meningococo desencadeia diversas manifestações clínicas. O indivíduo pode apresentar desde um quadro de bacteremia leve com episódio febril curto, até um quadro mais intenso (VAN DEUREN et al., 2000). A evolução do quadro clínico vai depender da endotoxina liberada pela bactéria, do estado imune do paciente e da resposta à endotoxina (STEPHENS et al., 2007).

Nos casos de bacteremia leve, o paciente apresenta quadro respiratório leve com evolução favorável; na meningococcemia crônica temos uma infecção rara que pode durar de semanas a meses, apresentando febre intermitente, artralgia e exantema maculopapular não específico; na meningoencefalite o paciente apresenta nível de consciência comprometido com sinais meníngeos e reflexos alterados (ausentes ou raramente hiperativos). Os quadros clínicos mais frequentes são de meningite meningocócica com ou sem meningococcemia, enquantoque o mais grave é a de meningococcemia sem meningite, abrangendo 5 a 20% dos casos, com elevada letalidade (APICELLA, 2005; STEPHENS et al., 2007).

Tratanento

O antibiótico de escolha para o tratamento é a penicilina G cristalina ou ampicilina, geralmente é administrada por via venosa, durante 7 a 14 dias (MS, 2005). Quando houver suspeita de resistência à penicilina, as drogas alternativas são: cefalosporinas de terceira geração, ampicilina ou cloranfenicol. Estudos feitos em vários países, inclusive no Brasil, apontam que a maioria das cepas de Neisseria meningitidis  isoladas de pacientes com doença meningocócica é suscetível aos antibióticos rotineiramente indicados para o tratamento e profilaxia, porém, a prevalência de cepas com suscetibilidade reduzida a penicilina tem apresentado uma tendência de aumento (HARRISON, 2009; GORLA et al. 2011).

Prevenção

A prevenção da doença meningocócia pode ser feita através de quimioprofilaxia e de vacinas. Com relação a quimioprofilaxia, a droga de escolha é a rifampicina, a qual deve ser administrada simultaneamente a todos os contatos próximos, no prazo de 48 horas após a exposição à fonte de infecção. Uma alternativa de tratamento profilático seria a ceftriaxona (HARRISON, 2006). Embora a quimioprofilaxia não assegure efeito protetor absoluto (reduz 90-95% dos portadores) e prolongado, é recomendada por ser essencial para evitar casos secundários entre pessoas que tiveram contato com casos de DMI em situações não epidêmicas (MS, 2005).

Em setembro de 2010, a vacina meningocócica C conjugada ao toxóide diftérico foi introduzida na rotina de imunização para todo o Brasil, sendo destinada à menores de um ano em duas doses aos 3 e 5 meses com reforço preferencialmente entre 12 e 15 meses de idade e; nas crianças entre 12 e 23 meses em dose única. A partir do ano seguinte, em 2011, a VCMC se restringiu somente a menores de um ano e seu reforço. Em 2017, o esquema da VCMC foi alterado com a adição da vacinação em dose única para adolescentes entre 12 e 13 anos de idade. Em 2018, a atualização do calendário vacinal ampliou a faixa etária em adolescentes para 11 a 14 anos de idade.

Publicação recente aponta que após três anos de sua introdução (2011 a 2013), verificouse uma redução da incidência da DMI pelo meningococo C de 66% em menores de um ano e 52% em crianças de 1 a 4 anos de idade no Brasil (DE MORAES et al., 2017).

As estratégias de vacinação contra a DMI, seja em relação a população alvo ou o uso intercalado e vacinações em massa e de rotina, ainda constituem grande desafio tendo em vista que a DMI atinge não somente crianças, mas todos os grupos etários e a versatilidade do agente etiológico com a substituição frequente dos sorogrupos circulantes (COHN e HARRISON, 2013). Cabe, portanto, a cada país determinar qual melhor estratégia de acordo com os fatores de risco, comportamentos da DMI e sorogrupos circulantes (COHN e HARRISON, 2013).

Ecologia

A redução de ferro é uma parte necessária do metabolismo de Neisseria meningitidis. Os seres humanos são o seu principal reservatório a partir do qual o ferro heme, juntamente com outros nutrientes no sangue, satisfaz as suas necessidades de crescimento. O resultado disso é uma agregação de células do sangue - um sinal de infecção.

Figura 4. Propriedade do biofilme bacteriano
Fonte: CVE

Embora nem sempre, Lappann (2006) demonstrou que N. meningitidis é capaz de formar comunidades de biofilme em um ambiente de fluxo lento. Biofilmes fornecem resistência contra antibióticos, como a penicilina. Tem sido especulado (mas ainda não comprovado) que a cápsula meningocócica evoluiu para suportar a transmissão entre os hospedeiros da bactéria, possivelmente por prevenção da dessecação durante a rota do aerossol (VIRJI, 1996).

No trabalho de Lappann (2006) também foi notado que dentro do crescimento do biofilme, microcolônias foram formadas, possibilitadas pelas subunidades do pilus do produto do gene pilE. No entanto, o contrário não é verdade, pois a formação de biofilme não dependia de pili. Além disso, foi mostrado que a formação de pili não era para o único propósito de formar micro colônias. PilX, uma proteína do tipo IV pilus desempenha um papel importante na formação de agregados semelhantes ao que acontece com os eritrócitos de um hospedeiro.

Referências

1.    Apicella MA. Neisseria meningitidis. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R. Principles and practice of infectious diseases. New York: Elsevier;. 6. ed., v.2, p.2498-2513. 2005.

2.    BRASIL, Ministério da Saúde. Guia de Vigilância Epidemiológica. 1. ed. Brasília, 2017.

3.    BRASIL. Ministério da Saúde (MS). Secretaria de Vigilância: Guia de vigilância epidemiológica. 6 ed. Brasília, 2005.

4.    BRICKS, Lúcia F. Doenças meningocócicas – morbidade e epidemiologia nos últimos 20 anos: revisão. Revista de Pediatria, São Paulo, v. 24, n. ¾, p. 122-131, ago. 2002.

5.    CAUGANT, Dominique A. Population genetics and molecular epidemiology of Neisseria meningitidis. Apmis, v. 106, n. 1‐6, p. 505-525, 1998.

6.    CENTERS FOR DISEASE CONTROL et al. Control and Prevention of Meningococcal Disease, and Control and Prevention of Serogroup C Meningococcal Disease: Evaluation and Management of Suspected Outbreaks: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 1997.

7.    COHN, Amanda C.; HARRISON, Lee H. Meningococcal vaccines: current issues and future strategies. Drugs, v. 73, n. 11, p. 1147-1155, 2013.

8.    DAVIDSEN, Tonje; TØNJUM, Tone. Meningococcal genome dynamics. Nature Reviews Microbiology, v. 4, n. 1, p. 11, 2006.

9.    MORAES, Camile de et al. Evaluation of the impact of serogroup C meningococcal disease vaccination program in Brazil and its regions: a population-based study, 2001-2013. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, v. 112, n. 4, p. 237-246, 2017.

10. FERNANDES, Vera P. A. Meningites Bacterianas. 2016. 85 f. Dissertação de Mestrado em Ciências Farmacêuticas da Universidade Lusófona de Humanidades e Tecnologias, Lisboa, 2016.

11. FERREIRÓS, Carlos M.; GÓMEZ, José A.; CRIADO, María-Teresa. Prevention of meningococcal disease: present and future. Reviews in Medical Microbiology, v. 9, n. 1, p. 29-38, 1998.

12. Focaccia R. Doença meningocócica. In: Veronesi R. Tratado de Infectologia. Editora Atheneu; 5 ed., p.1053-1066. São Paulo, 2015.

13. Fusco, PC, Blake, MS, Michion, F. "Meningococcal Vaccine Development: A Novel Approach." Drugs, v,7, n.2, 245-252. 1998.

14. GORLA, Maria Cecília O. et al. Antimicrobial susceptibility of Neisseria meningitidis strains isolated from meningitis cases in Brazil from 2006 to 2008. Enfermedades infecciosas y microbiologia clinica, v. 29, n. 2, p. 85-89, 2011.

15. HARRISON, Lee H.; TROTTER, Caroline L.; RAMSAY, Mary E. Global epidemiology of meningococcal disease. Vaccine, v. 27, p. B51-B63, 2009.

16. LAPPANN, Martin et al. Meningococcal biofilm formation: structure, development and phenotypes in a standardized continuous flow system. Molecular microbiology, v. 62, n. 5, p. 1292-1309, 2006.

17. MAIDEN, Martin CJ et al. Multilocus sequence typing: a portable approach to the identification of clones within populations of pathogenic microorganisms. Proceedings of the National Academy of Sciences, v. 95, n. 6, p. 3140-3145, 1998.

18. MAIDEN, Martin CJ et al. Impact of meningococcal serogroup C conjugate vaccines on carriage and herd immunity. The Journal of infectious diseases, v. 197, n. 5, p. 737-743, 2008.

19. MAIDEN, Martin CJ. Population genomics: diversity and virulence in the Neisseria. Current opinion in microbiology, v. 11, n. 5, p. 467-471, 2008.

20. MICROBEWIKI. Neisseria meningitidis. Disponível em:< https://microbewiki.kenyon.edu/index.php/Neisseria_meningitidis>. Acesso em 25 de jun de 2019.

21. NASSIF, Xavier. Interaction mechanisms of encapsulated meningococci with eucaryotic cells: what does this tell us about the crossing of the blood–brain barrier by Neisseria meningitidis?. Current opinion in microbiology, v. 2, n. 1, p. 71-77, 1999.

22. Peltola, H. "Meningococcal Vaccines: Current Status and Future Possibilities" Drugs, v.5, n.3, 347-366. 1998.

23. ROSENSTEIN, Nancy E. et al. Meningococcal disease. New England journal of medicine, v. 344, n. 18, p. 1378-1388, 2001.

24. ROCHA, Gabriel Jorge Nunes; COSTA, Gabriela Maria Araújo; SILVA, Synara Alexandre Araújo. Análise transversal da incidência de infecção meningocócica em crianças e adultos de 1 a 59 anos em Sergipe comparativamente com o Brasil, nos anos de 2008 a 2017/Cross-sectional analysis of the incidence of meningococcal infection in children and adults aged 1 to 59 years in Sergipe compared to Brazil in the years 2008 to 2017. Brazilian Journal of Health Review, v. 2, n. 4, p. 2695-2698, 2019.

25. STEPHENS, David S. Conquering the meningococcus. FEMS microbiology reviews, v. 31, n. 1, p. 3-14, 2007.

26. STRELOW, V. L.; VIDAL, J. E. Doença Meningocócica Invasiva. Arquivos de Neuropsiquiatria, São Paulo, v. 71, n. 9, p. 1-8, set. 2013.

27. VAN DEUREN, Marcel; BRANDTZAEG, Petter; VAN DER MEER, Jos WM. Update on meningococcal disease with emphasis on pathogenesis and clinical management. Clinical microbiology reviews, v. 13, n. 1, p. 144-166, 2000.

28. VIRJI, Mumtaz. Meningococcal disease: epidemiology and pathogenesis. Trends in microbiology, v. 4, n. 12, p. 466-469, 1996.